Peale kohaliku kooli lõpetamist töötas ta mõned aastad koduõpetajaga ja astus 13 aastaselt Heidelbergi ülikooli. Kahe aasta pärast sai ta bakalaureuse kraadi kuid ülikool pidas teda liiga nooreks, et lasta tal seal edasi töötada. Mõned kuud hiljem võttis Tübingeni ülikool Melanchtoni vastu. Seal sai ta 17 aastaselt magistrikraadi ja asus kohe ka õpetama. Õpetajana oli Melanchton algusest peale väga edukas ja populaarne.

Tol ajal tekkis kohe raskusi õpikutega. Olemasolevad olid ajast ja arust ning ei kõlvanud enam humanistliku hariduse andmiseks. Tuli kirjutada uued õpikud ja Melanchton asuski seda tegema. Juba 16 aastaselt kirjutas ta kreeka grammatika, mõni aasta hiljem ladina keele grammatika, siis terve rea tekste dialektika, retoorika, psühholoogia, füüsika, eetika, ajaloo ja religiooni alalt.

Kuivõrd vajalikud ja tasemel olid need õpikud, näitab asjaolu, et paljud neist olid kasutusel veel sajand hiljem, kreeka grammatikat ilmus 43 väljaannet, viimane veel sada aastat peale esimest. Ladina grammatika pidas vastu 51 väljaannet, enam kui kahesaja aasta vältel.

Tübingenis ei olnud humanistlik õpetus eriti levinud ja noor Melanchton leidis end kolleegide vaenutule alt. Kui talle tehti ettepanek tulla Wittenbergi ülikooli, oli ta rõõmuga nõus. Ta asus tööle kreeka keele professorina, kuid aasta pärast õpetas juba ka teoloogiat ja keeli.

Wittenbergis kohtus Melanchton Lutheriga. Nende sõprus on tähtis kogu reformatsiooni ja saksa hariduse ajaloole. Martin Luther sai Melanchtonist hästi aru ja pidas temast väga lugu. Luther tõi sellesse koostöösse sügava tunnetuse, palava religioosse vaimsuse, kangekaelsuse, julguse. Melanchton lisas suure õpetatuse, peene kultuuri, sügava teoloogia ja filosoofia mõistmise, leebe suhtlemise ja südamlikkuse. Kui Luther avaldas põhiliselt purustavat mõju, sest enne uue ehitamist tuli vana lammutada, siis Melanchtoni töö oli põhiliselt ülesehitav. Melanchtonil oli teine temperament. Mõlemad mehed olid julged, kuid Lutheri julgus oli kangelaslik, Melanchtoni oma aga enam vastupidamine ja kannatlikkus. Südamlik sõprus jäi neid siduma surmani.

F. Melanchton oli sama tasameelne kui ta sõber oli äge. Kõige parema meelega tegutses ta ülikooli akadeemilises suletuses, kuid tutvuse ja sõpruse tõttu Lutheriga kisti ta reformatsioonitormi ühele juhtpositsioonile. Tema oli peamine lepitaja, Luther oma tormakuse ja teravusega jõudis aga ikka ja jälle kellegagi riidu minna. Melanchtoni hooleks jäi uue kirikuõpetuse formuleerimine, tema oli ka uue humanistliku koolisüsteemi rajaja Saksamaal, mis pidi samal ajal vastama ka reformatsioonideedele. Melanchtonil oli selles revolutsioonilises segaduses tasakaalustav roll.

Oma haridussüsteemis ühildas Melanchton täielikult kaks suunda - humanismi ja reformatsiooni. Ta oli humanist ammu enne kui temast sai reformaator, ning armastust klassikute vastu ei kaotanud ta kunagi.

Et õppida klassikutelt, tegi ta endale täielikult selgeks nii kreeka, ladina kui heebrea keeled. Ta oli sunnitud sekkuma kirikuvaidlustesse, temast sai kirglik reformeeritud kiriku pooldaja.

Melanchtonilt ilmus tema elu jooksul 709 publikatsiooni, tema kirjavahetust arvestamata. Veel oma elu viimasel aastal kirjutas ta 13 artiklit. Me peame sealjuures mäletama, et tal ei olnud sekretäri, ta kirjutas kõik ise ja käsitsi. Lisaks oma tööle kirjutas ta sageli ka oma kolleegide eest, eriti pidulikke kõnesid.

Kuni Lutheri surmani töötasid sõbrad üksmeelselt ja toetasid üksteist igati. Peale Lutheri surma polnud Melanchtonil aga enam niisugust kaitsjat ega erimeelsete kooshoidjat, kärkijat, karistajat ja juhti. Melanchtoni viimased 14 aastat olid täis meeleheidet ja vasturääkivusi.

Melanchton ei suutnud hoolimata oma töökusest ja kõigist püüdlustest protestante koos hoida. Lutheri kirik oli enne Melanchtoni surma lõhenenud ning meister ei kurvastanud millegi üle enam kui et õpetus, millele Luther ja tema olid pühendanud kogu oma elu, oli lõhki ja tema sealjuures võimetu midagi tegema. Viimased aastad tegeles kurnatud ja kibestunud Melanchton õppetööga ja hariduskorraldusega. Selle sisuks polnud mitte ainult alamate koolide asutamine vaid ka mitmete ülikoolide, ka Wittenbergi ülikooli taaselustamine.